多发性骨髓瘤中BCMA或GPRC5D靶向免疫治疗抗原逃逸的机制

B细胞成熟抗原（BCMA）靶点丢失被认为是介导多发性骨髓瘤（MM）对抗BCMA嵌合抗原受体T细胞（CAR T）或双特异性T细胞衔接器（TCE）疗法耐药的罕见事件。新出现的数据报告，在抗GPRC5D CAR T治疗后，G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）蛋白的下调常发生在复发时。为研究促进MM抗原逃逸的肿瘤内在因素，我们对30例接受抗BCMA和/或抗GPRC5D CAR T/TCE治疗的患者进行了整合的bulk和单细胞全基因组测序及拷贝数变异分析。在2例患者中，TCE/CAR T治疗后的MM复发由携带TNFRSF17基因座局灶性双等位基因缺失的BCMA阴性克隆驱动，或由预先存在的具有双等位基因TNFRSF17缺失的亚克隆选择性扩增驱动。在另外5例复发患者中，新检测到的BCMA胞外域非截短错义突变或框内缺失，尽管表面BCMA蛋白表达可检测，却抵消了抗BCMA TCE疗法的疗效。在本研究中，我们还报告了4例抗GPRC5D TCE治疗后发生GPRC5D双等位基因突变的MM复发，其中2例表现出趋同进化，多个亚克隆通过体细胞事件丢失GPRC5D。BCMA或GPRC5D阴性或突变克隆的免疫选择是靶向治疗后复发的重要肿瘤内在驱动因素。BCMA上的突变事件赋予不同抗BCMA疗法不同的敏感性，强调了在优化设计和选择MM靶向免疫疗法时考虑肿瘤抗原景观的重要性。