巨噬细胞mTORC2缺失通过FoxO1和IL-1β信号驱动动脉粥样硬化

背景：雷帕霉素的机制靶点（mTOR）通路是一个复杂的信号级联，调节细胞生长、增殖、代谢和存活。虽然mTOR信号激活与动脉粥样硬化相关，但其在病变进展和斑块巨噬细胞中的直接作用仍不清楚。我们先前证明，mTOR复合物1（mTORC1）激活通过抑制自噬和增加巨噬细胞凋亡促进动脉粥样硬化。方法：利用巨噬细胞特异性Rictor和mTOR缺陷小鼠，我们解析了mTORC2通路在动脉粥样硬化中的不同功能。结果：与阻断巨噬细胞mTORC1所见的心脏保护作用相反，巨噬细胞特异性mTORC2缺陷小鼠表现出动脉粥样硬化表型，具有更大、更复杂的病变和增加的细胞死亡。在培养的巨噬细胞中，我们显示mTORC2信号抑制FoxO1转录因子，从而抑制促炎通路，特别是炎症小体/IL-1β反应，这是血管炎症和动脉粥样硬化的关键介质。此外，给予FoxO1抑制剂在体外和体内均可有效挽救由mTORC2缺陷引起的促炎反应。有趣的是，巨噬细胞mTOR的集体缺失（同时消除mTORC1和mTORC2依赖通路）导致斑块大小或复杂性变化极小，反映了这两个信号臂平衡但相反的作用。结论：我们的数据提供了巨噬细胞mTOR信号在动脉粥样硬化中的首个机制细节，并提示旨在调节mTOR的治疗措施需要考虑其双重功能。