巨噬细胞mTORC2缺失通过FoxO1和IL-1β信号通路驱动动脉粥样硬化

背景：mTOR（雷帕霉素的机制性靶点）通路是一个复杂的信号级联反应，调节细胞生长、增殖、代谢和存活。尽管mTOR信号激活与动脉粥样硬化相关，但其在病变进展和斑块巨噬细胞中的直接作用尚不清楚。我们先前的研究表明，mTORC1（mTOR复合物1）激活通过抑制自噬和增加巨噬细胞凋亡促进动脉粥样硬化形成。方法：利用巨噬细胞特异性Rictor和mTOR缺失小鼠，我们分析了mTORC2通路在动脉粥样硬化形成中的独特功能。结果：与阻断巨噬细胞mTORC1所见的抗动脉粥样硬化效应相反，巨噬细胞特异性mTORC2缺失小鼠表现出致动脉粥样硬化表型，病变更大、更复杂且细胞死亡增加。在培养的巨噬细胞中，我们发现mTORC2信号抑制FoxO1（叉头盒蛋白O1）转录因子，导致促炎通路特别是炎症小体/IL（白细胞介素）-1β反应的抑制，这是血管炎症和动脉粥样硬化的关键介质。此外，给予FoxO1抑制剂在体外和体内均有效挽救了由mTORC2缺失引起的促炎反应。有趣的是，巨噬细胞mTOR的联合缺失（消除了mTORC1和mTORC2依赖的通路）导致斑块大小或复杂性变化最小，反映了这些信号臂平衡但相反的作用。结论：我们的数据首次提供了巨噬细胞mTOR信号在动脉粥样硬化中的机制细节，并表明旨在调节mTOR的治疗措施需要考虑其双重功能。