RELA调控胰岛特异性代谢基因网络，对β细胞功能至关重要

目的/假设：NF-κB的激活在多种疾病中联合代谢和炎症反应，但关于NF-κB在正常代谢中的作用知之甚少。在本研究中，我们探讨了RELA如何影响β细胞转录景观，并提供对血糖调节的网络控制。方法：我们生成了新的小鼠品系，携带β细胞特异性缺失Rela基因（编码经典NF-κB转录因子p65，βp65KO小鼠）或Ikbkg基因（编码NF-κB必需调节因子NEMO，βNEMOKO小鼠），以及βA20Tg小鼠，其携带β细胞特异性和强制转基因表达NF-κB负调节基因Tnfaip3（编码A20蛋白）。小鼠研究辅以生物信息学分析，包括人胰岛染色质可及性（转座酶可及性染色质测序[ATAC-seq]）、启动子捕获Hi-C（pcHi-C）和p65结合（染色质免疫沉淀测序[ChIP-seq]）数据，以研究人β细胞代谢程序的基因组范围控制。结果：Rela缺失导致刺激依赖性炎症基因上调完全丧失，与其在炎症调控中的已知作用一致。然而，Rela缺失也使小鼠葡萄糖不耐受，原因是胰岛素分泌的功能丧失。葡萄糖不耐受是β细胞固有的，因为βp65KO胰岛在体外面对葡萄糖刺激未能分泌胰岛素，并且移植到继发性化学诱导高血糖受者体内无法恢复代谢控制。维持葡萄糖耐量需要Rela，但不依赖于经典的NF-κB炎症级联，因为通过β细胞敲除Ikbkg（NEMO）或β细胞过表达Tnfaip3（A20）阻断体内NF-κB信号传导，并未引起严重的葡萄糖不耐受。因此，基础p65活性在维持正常葡萄糖稳态中具有必需且胰岛固有的作用。全基因组生物信息学作图揭示了p65结合位点存在于特定代谢基因的启动子区域以及大多数胰岛增强子枢纽（约1300个枢纽中的约70%）中，这些枢纽负责塑造β细胞类型特异性基因表达程序。确实，在胰岛增强子枢纽基因的大网络中鉴定的胰岛特异性代谢基因Slc2a2、Capn9和Pfkm在βp65KO胰岛中表现出失调表达。结论/解释：这些数据证明了RELA作为胰岛特异性转录程序调节因子的未被认识的作用，这些程序对于维持健康的葡萄糖代谢至关重要。这些发现对使用影响NF-κB激活并与糖尿病相关的抗炎药具有临床意义。