甲状腺乳头状癌的多组学分析鉴定出BAIAP2L1-BRAF融合，并确定TRIM25、PDE5A和PKCδ对肿瘤发生是必需的

背景：甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的甲状腺癌类型之一，手术后治愈率超过90%。然而，侵袭性形式仍可能出现，个体化治疗策略的需求日益增加。方法：我们对不携带BRAF或RAS突变的PTC患者肿瘤样本进行了整合的基因组和蛋白质组学分析。我们验证了分析结果，并通过生化和细胞生物学实验对已识别的基因重排进行了深入的分子分析。最后，我们使用3D球体模型、功能缺失研究和化学抑制剂来靶向迄今上调的因子。数据使用适当的统计检验进行分析，统计检验在图例部分提及。结果：在一名患有甲状腺炎的23岁患者中，我们鉴定出一种导致BAIAP2L1-BRAF融合的新型重排，该融合以激酶和CC结构域依赖性方式转化永生化人甲状腺细胞。此外，对相同患者样本的定量蛋白质组学分析显示，包括泛素E3连接酶TRIM25、PDE5A和PKCδ在内的多种蛋白质上调。进一步，在PTC患者队列中，我们观察到与匹配的正常组织相比，肿瘤和转移灶中TRIM25和PKCδ的表达更高。用小分子或RNA干扰抑制TRIM25、PDE5A和PKCδ不仅影响BAIAP2L1-BRAF转化细胞的活力和增殖，还影响相应3D球体培养物的活力、生长和侵袭。结论：除了揭示PTC中一种新的致癌BRAF融合外，我们的数据可能为人PTC的治疗靶向开辟新的途径。