Chromobox 3组装表观遗传复合物参与胱硫醚γ-裂解酶介导的主动脉瘤/夹层保护作用

硫化氢（H₂S）由胱硫醚γ-裂解酶（CSE）生成，对主动脉瘤和夹层（AAD）具有保护作用，但其在细胞外基质（ECM）调控中的作用尚不清楚。本研究证明，在人AAD标本及AngII诱导的雄性小鼠模型的血管平滑肌细胞（VSMCs）中，CSE表达显著降低。VSMC特异性Cse缺失加重了AAD形成。机制上，Cse缺失下调CBX3，从而解除对Adamts4的转录抑制。Cbx3过表达挽救了Cse缺陷雄性小鼠加重的AAD表型。我们进一步鉴定了一个以CBX3为中心的表观遗传复合物（SUV39H1、KDM2A、HDAC1、RING1），其协调H3K9/4甲基化与乙酰化，调控ECM重塑、凋亡及炎症相关基因。值得注意的是，CSE/H₂S诱导CBX3在C69、C160和C177位点发生硫化，通过减少泛素介导的降解增强蛋白稳定性；治疗方面，经血管外载体递送AAV介导的Cse或Cbx3可降低雄性小鼠AAD的发生率和进展。总之，这些发现定义了一条VSMCs中的CSE/H₂S-CBX3表观遗传轴，通过调控ADAMTS4-versican通路限制AAD。