OTUD5的自噬降解GPX4导致铁死亡依赖性肾损伤

铁死亡是一种铁依赖性程序性细胞死亡，与严重肾脏疾病相关，并与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）减少有关。然而，肾脏GPX4介导的铁死亡的空间分布以及缺血再灌注（I/R）期间导致GPX4减少的分子事件仍 largely 未知。利用空间转录组学，我们发现GPX4位于内皮质和外髓质交界处，这是I/R损伤后铁死亡活跃的部位。我们进一步发现OTU去泛素化酶5（OTUD5）作为GPX4结合蛋白，通过稳定GPX4赋予铁死亡抗性。在I/R期间，mTORC1介导的自噬诱导铁死亡，导致OTUD5降解和随后的GPX4衰减。在功能上，OTUD5缺失加剧肾小管细胞铁死亡并加重急性肾损伤，而AAV介导的OTUD5递送减轻铁死亡并促进I/R损伤后肾功能恢复。总体而言，本研究强调了一个新的自噬依赖性铁死亡模块：缺氧/缺血诱导的OTUD5自噬触发GPX4降解，为I/R相关肾脏疾病提供了潜在治疗途径。