阿戈美拉汀通过抑制Gαi-2-PKA-ASK1信号通路挽救脂多糖诱导的神经损伤和抑郁样行为

背景：阿戈美拉汀已被证明对抑郁症的治疗有效，但其抗抑郁作用的分子机制尚未阐明。识别这些分子机制不仅将为抑郁症的基础提供新的见解，也将为开发这种疾病的新疗法奠定基础。方法：采用腹腔注射脂多糖（LPS）诱导大鼠抑郁样行为。通过免疫沉淀或免疫荧光实验验证5-HT2C报告基因与Gαi-2的相互作用。通过免疫印迹或免疫荧光实验验证炎症相关蛋白、自噬相关蛋白和凋亡标志物。最后，使用电子显微镜分析观察突触和超微结构病理。结果：本研究发现，阿戈美拉汀在脂多糖（LPS）诱导的大鼠抑郁模型中改善抑郁和焦虑的能力，与缓解这些大鼠海马齿状回（DG）区域的神经炎症、异常自噬和神经元凋亡以及促进神经发生有关。我们还发现，5-HT2C受体与海马神经元内的Gαi-2蛋白偶联，而阿戈美拉汀作为5-HT2C受体拮抗剂，可以上调Gαi-2-cAMP-PKA通路的活性。这些事件随后抑制了凋亡信号调节激酶1（ASK1）通路的激活，ASK1是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员，参与许多疾病的病理过程。结论：综合来看，这些结果表明，阿戈美拉汀在LPS诱导的抑郁大鼠模型中，通过调节神经炎症、自噬紊乱和凋亡发挥神经保护作用，这些作用与抗抑郁行为的展现相关。这些发现为阿戈美拉汀抗抑郁作用的某些潜在机制提供了证据。