过度表达的低氧诱导因子-1α通过p53依赖性凋亡诱导心肌梗死后心脏破裂

背景：凋亡在心肌梗死（MI）后心脏破裂中起关键作用，p53是心脏破裂过程中凋亡的关键分子。低氧诱导因子-1α（Hif‐1α）在低氧条件下上调，是已知的p53诱导剂。然而，Hif‐1α在MI后p53上调、凋亡和心脏破裂的调控机制中的作用尚不清楚。方法与结果：我们通过结扎左前降支动脉诱导小鼠MI。MI后第5天，边界区Hif‐1α和p53表达上调，并伴有凋亡。在大鼠新生心肌细胞中，用氯化钴（500 μmol/L）处理（通过抑制脯氨酰羟化酶域蛋白（PHD）模拟严重缺氧）可增加Hif‐1α和p53，并伴有caspase-3裂解的心肌细胞死亡。沉默Hif‐1α或p53可抑制caspase-3裂解，并完全阻止PHD抑制下的心肌细胞死亡。在心脏特异性Hif‐1α杂合敲除小鼠中，p53表达、caspase-3和聚（ADP-核糖）聚合酶的裂解均减少，第5天凋亡被抑制。此外，杂合敲除小鼠中caspase-8和IL-1β（白细胞介素-1β）的裂解也被抑制，伴有巨噬细胞浸润减少和基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂激活减少。尽管梗死面积无组间差异，但杂合敲除小鼠在MI后第10天心脏破裂和存活率显著改善。结论：Hif‐1α在MI后的凋亡、炎症和心脏破裂中起关键作用，其中p53是重要的介导因子，Hif‐1α可能是预防心脏破裂的有前景的治疗靶点。