靶向TREM2+和TIMD4+巨噬细胞重编程肿瘤微环境并增强PD-1阻断在肝内胆管癌中的疗效

背景：肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝癌。巨噬细胞是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。表达于髓系细胞上的触发受体2阳性（TREM2+）巨噬细胞近来在多种癌症中被发现是强效的促肿瘤进展因素。然而，ICC中巨噬细胞尤其是TREM2+巨噬细胞的异质性和促肿瘤机制仍未得到系统探索。因此，本研究旨在系统阐明ICC中巨噬细胞的异质性，并特别关注TREM2+巨噬细胞的促肿瘤作用。方法：我们收集了16例ICC患者的肿瘤组织、癌旁非肿瘤组织和肿瘤邻近边界组织。对这些样本进行单细胞RNA测序和空间转录组测序，随后进行综合分析。研究结果进一步通过流式细胞术、免疫组织化学、多重免疫荧光和体外细胞实验进行验证。此外，我们使用基因工程（Trem2−/−）小鼠建立ICC模型作为验证队列，以证实来自人类样本的发现。结果：巨噬细胞是ICC的重要预后因素，具有功能异质性。肿瘤组织中的TREM2+巨噬细胞通过耗竭CD8+ T细胞和诱导调节性T细胞产生来促进免疫抑制。在肿瘤边界区域，TREM2+巨噬细胞通过尿激酶型纤溶酶原激活物–尿激酶型纤溶酶原激活物受体轴增强ICC侵袭，并诱导肝星状细胞转化为肌成纤维细胞性癌相关成纤维细胞，形成物理免疫屏障，阻碍CD8+ T细胞浸润肿瘤组织。癌旁组织中的TIMD4+巨噬细胞也抑制CD8+ T细胞功能。将抗Trem2和抗Timd4与抗Pd-1抗体联合使用显著改善了ICC小鼠的治疗效果。结论：TREM2+和TIMD4+巨噬细胞是ICC免疫抑制性TME的关键调节因子。靶向Trem2和Timd4可增强ICC小鼠模型中抗Pd-1治疗的疗效。