激素治疗通过诱导SUMO化介导的免疫原性细胞死亡增强化疗免疫治疗

背景：将免疫治疗与内分泌治疗和/或化疗联合可改善雌激素受体阳性/HER2阴性（ER+HER2−）乳腺癌患者的预后；然而，其潜在机制尚不清楚，限制了其在临床实践中的广泛应用。本研究旨在探讨ER信号如何调控抗肿瘤免疫并影响化疗免疫治疗的应答。方法：我们在接受免疫治疗和新辅助化疗的ER阳性和ER阴性乳腺癌患者中，评估了内部和外部队列的病理完全缓解率。通过高迁移率族蛋白B1（HMGB1）SUMO化，开展机制研究以探索ER与免疫原性细胞死亡（ICD）之间的交叉对话。使用ER+乳腺癌的免疫活性小鼠模型评估化疗免疫治疗方案的潜在治疗效果。结果：在内部和外部队列中，ER−乳腺癌患者在接受免疫治疗和新辅助化疗后的病理完全缓解率高于ER+乳腺癌患者。ER−乳腺癌在化疗后观察到增强的免疫应答，这归因于通过释放HMGB1诱导ICD。机制上，ER通过直接与HMG Box B结构域相互作用并抑制其在K114位点的SUMO化来抑制HMGB1释放，从而抑制抗肿瘤免疫应答。结论：在治疗上，将ER拮抗剂与化疗联合，在免疫活性小鼠模型中通过HMGB1增强了PD-1阻断的疗效。这些发现为解决ER+乳腺癌患者的免疫治疗耐药提供了新的机制见解和临床策略。