帕尼单抗为基础的EGFR阻断治疗SMARCB1缺陷型肾髓质癌：临床前基础与前瞻性临床活性

目的：SMARCB1缺陷型肾髓质癌（RMC）是一种超罕见、致死性恶性肿瘤，对批准用于其他肾细胞癌的疗法无效，其罕见性使随机试验在后勤上不可行。我们研究了野生型表皮生长因子受体（EGFR）是否为RMC中可治疗性依赖的靶点，并将此认识转化为可部署的临床方案。实验设计：通过CLIA认证的免疫组化在RMC肿瘤中评估EGFR表达，并对原发肿瘤及邻近肾脏进行整合RNA测序和染色质免疫沉淀测序。在患者来源和细胞系来源的异种移植瘤中比较帕尼单抗与厄洛替尼，并通过免疫印迹、共聚焦共定位、细胞周期和凋亡实验以及自然杀伤（NK）细胞共培养明确其机制。随后在两大洲十个中心的26例RMC患者中前瞻性评估帕尼单抗为基础的治疗。结果：RMC显示均匀一致的强膜性EGFR表达（中位H评分300），EGFR位点存在增强子和启动子重编程，并发生从EGF到表皮调节素和双调蛋白的配体转换。体外实验中EGFR表达与SMARCB1状态解偶联。帕尼单抗在RMC异种移植瘤中优于厄洛替尼，抑制AKT和ERK1/2信号，并在体外将EGFR导向LAMP1阳性溶酶体；其作用主要为细胞静止性，NK细胞介导的细胞毒性极小。临床上，帕尼单抗为基础的治疗达到53.9%的客观缓解率，包括15.4%的完全缓解，中位无进展生存期和总生存期分别为5.8和9.5个月。结论：野生型EGFR是RMC的基础性依赖，可被帕尼单抗为基础的治疗有效靶向。这些来自非随机注册研究的结果为进一步前瞻性验证提供了生物学和临床依据。