LRIG2通过LAMP1-STAT3通路抑制胶质瘤中NK细胞诱导的GSDME介导的细胞焦亡

背景：胶质瘤对现有疗法具有耐药性，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法疗效有限。Gasdermin E（GSDME）介导的细胞焦亡参与NK细胞诱导的肿瘤杀伤，但胶质瘤微环境中NK细胞功能障碍的机制尚不清楚。本研究探讨富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域2（LRIG2）是否使胶质瘤细胞逃逸NK细胞诱导的细胞焦亡，并阐明其潜在机制。方法：我们使用体外共培养系统，将胶质瘤细胞系（LN229、HS683、FU）与原代NK细胞或NK92-MI细胞共培养，评估细胞毒性、细胞焦亡（乳酸脱氢酶释放、形态学、Western blot检测GSDME切割）和细胞因子释放（Cytometric Bead Array）。在体内，C57BL/6和RAG1-KO小鼠的原位胶质瘤模型接受颅内干扰素基因刺激因子激动剂diABZI治疗。机制解析涉及生化方法（共免疫沉淀-质谱和膜蛋白提取）、细胞成像（免疫荧光）和通过CRISPR介导的敲低进行的基因扰动。结果：NK细胞在体外诱导胶质瘤细胞中GSDME依赖性细胞焦亡，但由于NK细胞毒性受抑制，这一效应在体内受损。LRIG2在胶质瘤中高表达；其过表达抑制GSDME切割、细胞焦亡和胶质瘤细胞死亡，而LRIG2敲低增强这些效应。机制上，从胶质瘤细胞脱落的可溶性LRIG2与NK细胞上的溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）结合，通过Janus激酶1（JAK1）上调磷酸化信号转导和转录激活因子（p-STAT3），并减少颗粒酶B和穿孔素的释放。通过LRIG2敲低或STAT3敲除破坏LRIG2–LAMP1–STAT3轴可恢复NK细胞毒性和GSDME切割。将LRIG2敲低与diABZI联合使用显著增强NK细胞颗粒酶B表达并延长小鼠生存期。结论：LRIG2通过LAMP1–STAT3通路抑制NK细胞诱导的GSDME介导的细胞焦亡，从而使胶质瘤发生免疫逃逸。靶向该轴是增强胶质瘤NK细胞免疫疗法的一种有前景的策略，将LRIG2定位为潜在的生物标志物和治疗靶点。