TREM2抑制髓系细胞炎症小体激活以保护光感受器免受变性

髓系细胞，包括浸润性巨噬细胞和驻留小胶质细胞，是视网膜稳态的关键调节因子，并迅速响应光感受器应激。然而，髓系反应失调可加剧视网膜变性。髓系细胞上表达的触发受体2（TREM2）调节吞噬作用、代谢和炎症信号，但其在视网膜变性中的作用仍不完全清楚。在此，我们在遗传性视网膜变性小鼠模型视网膜变性10（rd10）中研究了TREM2功能，该模型以进行性光感受器丢失和强烈的髓系细胞激活为特征。TREM2表达在变性视网膜中上调，rd10小鼠中全局TREM2缺失表现出加速的光感受器细胞死亡、外核层厚度减少、视网膜色素上皮完整性破坏以及小胶质细胞空间动力学改变。单细胞转录组学揭示TREM2阳性小胶质细胞表达APOE相关和干扰素启动的程序。全局TREM2缺失与视网膜髓系细胞中炎症小体相关信号增强有关，包括升高的cleaved caspase-1、cleaved gasdermin D和成熟interleukin-1β，将放大的免疫启动与焦亡信号联系起来。遗传或药理学抑制gasdermin D显著减轻了全局TREM2缺陷rd10视网膜中的光感受器丢失，证明炎症小体相关反应对疾病加剧的功能贡献。总之，这些发现支持TREM2相关免疫调节在变性视网膜中的保护作用，并确定下游炎症小体通路作为视网膜退行性疾病的潜在治疗靶点。