丙型肝炎病毒通过内质网应激抑制AKT-结节性硬化复合物—雷帕霉素靶向蛋白通路诱导自噬

丙型肝炎病毒能够通过内质网应激诱导自噬，但确切的分子信号通路尚不清楚。我们发现，在携带HCV-N（1b型）全基因组复制子或感染JFH1（2a型）病毒的Huh7细胞中，雷帕霉素靶向蛋白复合物1的活性受到抑制，导致UNC-51样激酶1激活，从而引发自噬。我们随后分析了MTORC1上游的活性，发现HCV感染抑制了蛋白激酶AMP激活α（包括PRKAA1和PRKAA2）和AKT（泛AKT，包括AKT1-3三种亚型）。AKT-TSC-MTORC1通路的抑制有助于上调自噬，而PRKAA的抑制下调自噬。自噬的净效应来自AKT，其作用压过了PRKAA的抑制效应。进一步发现，HCV诱导的内质网应激是AKT通路抑制的原因。二甲双胍是一种PRKAA激动剂，不仅通过激活PRKAA抑制HCV复制，还通过独立于自噬通路的AKT激活抑制HCV复制。综上所述，我们的数据表明HCV通过内质网应激抑制AKT-TSC-MTORC1通路，导致自噬，这可能有助于HCV诱导的自噬的建立。