一种新型人特异性长链非编码RNA MEK6-AS1通过稳定MEK6 mRNA调控脂肪生成和脂肪酸生物合成

背景：肥胖正成为发病率不断增加且风险不容忽视的主要非传染性疾病之一。然而，有效且安全的临床治疗策略仍需深入探索。脂肪细胞数量和体积的增加导致超重和肥胖。我们工作的目的是鉴定在人间充质干细胞（MSCs）分化为脂肪细胞过程中具有重要调控作用的lncRNA，并为肥胖及相关代谢紊乱的临床预防和治疗提供有效靶点。方法：我们从人脂肪组织中提取原代MSCs，并在MSCs成脂分化过程中进行lncRNA表达谱分析，以筛选变化的lncRNA。lncRNA的特征主要通过RACE和RNA FISH揭示。通过体内和体外的功能缺失和获得实验分析lncRNA的作用。利用靶向代谢组学检测游离脂肪酸水平。采用RNA pull-down、mRNA稳定性测试等探索lncRNA的作用机制。结果：人特异性lncRNA，我们将其命名为MEK6-AS1，是MSCs成脂分化过程中上调最显著的转录本。MEK6-AS1在BMI≥25个体的脂肪组织样本中高表达，并与这些样本中的成脂标志基因正相关。敲低lncRNA抑制成脂分化标志物的表达和异位脂肪生成，降低多种游离脂肪酸的含量，并促进成骨分化。过表达lncRNA则对上述过程产生相反效应。我们还发现MEK6-AS1在肝脂肪变性类器官生成过程中升高。机制上，MEK6-AS1部分通过NAT10稳定MEK6 mRNA发挥作用。结论：我们鉴定了一个人特异性lncRNA（MEK6-AS1），它在基因组数据库中有位置信息但尚未被广泛报道。我们证明MEK6-AS1作为一个新型lncRNA参与成脂分化和脂肪生成、脂肪酸代谢以及成骨分化。我们发现MEK6-AS1可能通过NAT10增强MEK6 mRNA稳定性来发挥其作用。我们的研究可能为lncRNA在干细胞生物学中的意义提供见解，并为预防和治疗肥胖及其他相关疾病提供新的潜在治疗靶点。