缺血期间补充5-氨基乙酰丙酸和CHIL3/CHI3L1有助于肝脏代谢并减轻缺血再灌注损伤

理性：肝脏切除和移植手术伴随肝缺血再灌注（HIR）损伤，阻碍肝脏后续恢复。鉴于肝脏是代谢和解毒的主要器官，缺血再灌注本质上给肝脏带来代谢应激，并破坏局部代谢和免疫稳态。近期和当前大多数关于HIR的研究集中在解决HIR诱导的肝损伤和炎症，而不是处理代谢重编程和氧化还原稳态的恢复。由于我们先前的工作揭示了5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）合成在应激适应中的重要性，在此我们评估补充5-ALA以减轻HIR损伤的效果。方法：在缺血或缺氧无糖（OGD）阶段向小鼠或培养细胞补充5-ALA。再灌注或复氧后，在HIR小鼠模型或培养的肝细胞和巨噬细胞中评估细胞代谢和能量稳态、线粒体活性氧（ROS）产生和转录组变化。评估肝损伤、肝细胞功能测试和巨噬细胞M1/M2极化。结果：首先在供体和HIR后小鼠肝脏样本中确认了5-ALA代谢关键酶表达的动态变化。补充的5-ALA调节小鼠肝脏脂质代谢，并降低HIR后巨噬细胞ATP产生，导致抗炎M2极化升高。机制上，5-ALA通过抑制RelA，在OGD和复氧（OGD/R）后下调巨噬细胞趋化因子受体CX3CR1。Cx3cr1敲除小鼠在HIR后表现出较轻的肝损伤和更多的巨噬细胞M2极化。M2巨噬细胞分泌的几丁质酶样蛋白3（CHIL3；人CHI3L1）是CX3CR1缺陷下游重要的HIR诱导效应物。单独添加CHIL3/CHI3L1可改善培养的小鼠和人肝细胞的肝细胞代谢，并减少OGD/R损伤。缺血期联合使用5-ALA和CHIL3促进HIR后小鼠肝脏脂质代谢和ATP产生。结论：我们的结果表明，补充5-ALA通过下调HIR后小鼠RelA和CX3CR1促进巨噬细胞M2极化，而M2巨噬细胞产生的CHIL3/CHI3L1也对肝脏代谢恢复发挥有益作用。5-ALA和CHIL3/CHI3L1联合减轻HIR诱导的线粒体功能障碍和肝细胞损伤，这可能发展成安全有效的临床治疗以减轻HIR损伤。