烟酰胺N-甲基转移酶抑制通过半乳糖凝集素-3介导的星状细胞活化和巨噬细胞M2极化调控减轻小鼠雨蛙素诱导的胰腺纤维化

慢性胰腺炎（CP）是一种以胰腺纤维化为特征的慢性疾病，由胰腺星状细胞活化和巨噬细胞M2极化驱动。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种与纤维化密切相关的甲基化酶。半乳糖凝集素-3（LGALS3）是半乳糖凝集素家族成员，驱动M2巨噬细胞极化。本研究探讨NNMT和LGALS3在CP中的作用。通过反复腹腔注射50 µg/kg雨蛙素在C57BL/6小鼠中诱导CP。NNMT在CP小鼠胰腺组织中上调，尤其是在小鼠胰腺星状细胞（mPSCs）中。通过慢病毒短发夹RNA介导的敲低或NNMT抑制剂处理对mPSCs中NNMT的功能抑制，抑制了mPSC活化、增殖和迁移。此外，来自NNMT抑制的mPSCs的条件培养基减少了骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的M2极化。在体内，腹腔注射20 mg/kg NNMT抑制剂28天减轻了胰腺胶原沉积和巨噬细胞M2极化，导致胰腺纤维化减轻。RNA测序和生物信息学分析确定LGALS3为NNMT的潜在下游靶点。NNMT抑制下调mPSCs中LGALS3的表达，染色质免疫沉淀-定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）证实这种抑制与LGALS3启动子处组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）富集增加相关。慢病毒介导的LGALS3过表达逆转了NNMT敲低对BMDM M2极化的抑制作用。总之，NNMT抑制通过H3K27me3介导的LGALS3转录抑制减轻mPSC活化并抑制mPSC诱导的巨噬细胞M2极化，最终减轻雨蛙素诱导的胰腺纤维化。