靶向治疗肥胖的下丘脑AgRP神经元中的Gβγ亚基

中枢神经系统中的G蛋白偶联受体（GPCR），特别是下丘脑中的GPCR，是治疗肥胖及相关代谢紊乱的有前景的治疗靶点。然而，靶向下丘脑GPCR的抗肥胖药物的开发因其诱导一系列不良反应的倾向而受到显著限制。另一种策略是直接靶向GPCR下游的G蛋白亚基，可能使GPCR信号偏离有害通路，同时保留正常细胞功能所必需的通路。G蛋白βγ（Gβγ）亚基已成为潜在的治疗靶点，但其在肥胖中的作用在很大程度上尚不清楚。在本研究中，我们发现gallein（一种Gβγ抑制剂）可以通过抑制食欲来改善饮食诱导的肥胖（DIO）及相关代谢功能障碍。鉴于下丘脑促食欲的Agouti相关肽（AgRP）表达神经元在维持全身能量平衡中的关键作用，我们进一步证明gallein通过抑制AgRP神经元活性来抑制食欲。更重要的是，特异性抑制AgRP神经元中的Gβγ亚基可以抑制AgRP神经元的激活，从而减少食物摄入并改善DIO及相关代谢功能障碍。相反，在AgRP神经元中过表达Gβγ则促进食欲亢进和肥胖。机制上，我们发现Gβγ亚基增加AMPK活性，促进线粒体脂肪酸氧化和ATP产生，最终增加AgRP神经元活性和相关肽表达。总之，我们的研究表明Gβγ亚基通过AgRP神经元中的多种生物能量过程调节进食和代谢。Gβγ亚基的小分子抑制剂gallein成为肥胖及其相关合并症的有前景的治疗候选药物。