Oncostatin M介导肥胖与慢性肾脏病之间的因果关系：来自孟德尔随机化和实验验证的证据

背景：肥胖是慢性肾脏病（CKD）的危险因素。肥胖相关性肾小球病（ORG）的主要特征之一是慢性低度炎症状态。在此，我们旨在通过孟德尔随机化（MR）分析探索可能作为肥胖与CKD之间介导因子的炎症蛋白，并通过临床研究和动物实验验证发现。方法：进行两步MR和中介分析，以评估肥胖相关特征、循环炎症蛋白与CKD之间的因果关系。在确定Oncostatin M（OSM）为潜在介导因子后，评估了正常体重、超重或肥胖人受试者的血清OSM水平。使用公开可用的scRNA-seq数据验证了人肾脏中OSM受体（OSMR）的表达。通过Western blotting验证了高脂饮食（HFD）喂养的肥胖小鼠肾脏中OSMR的蛋白表达和激活。结果：循环OSM水平是体重指数（BMI）与CKD之间的潜在中介因子，中介比例为4.48%。在临床研究中，肥胖个体血清OSM水平升高，并与BMI和蛋白尿相关。scRNA-seq分析发现肥胖肾脏中OSMR表达升高，在内皮细胞中表达最高。体内实验显示，肥胖小鼠肾脏中OSMR、JAK1和磷酸化JAK1的蛋白表达增加，表明OSM/OSMR信号通路被激活。结论：我们确定循环OSM水平是肥胖与CKD因果关联中的潜在中介因子。OSM/OSMR可能是制定ORG治疗策略的有前景的靶点。