CpG ODN通过p38 MAPK-ATF3信号轴激活TLR9并上调TLR3，协同增强树突状细胞疫苗疗效

主要发现：CpG ODN与Poly(I:C)的联合应用增强了小鼠骨髓来源的树突状细胞疫苗的抗肿瘤功效。其潜在机制可能与p38 MAPK-ATF3信号轴有关。主要发现的意义：这些激动剂的组合给药可用于工程化改造功能增强的树突状细胞疫苗。采用序贯激活策略可进一步增强这种抗肿瘤效果。摘要：Toll样受体9（TLR9）和Toll样受体3（TLR3）在树突状细胞（DCs）中广泛表达，是免疫系统中的关键模式识别受体（PRRs）。它们的主要作用是特异性识别病原体相关分子模式（PAMPs）：TLR9识别主要存在于细菌和病毒DNA中的未甲基化CpG基序，而TLR3识别与病毒复制相关的病毒双链RNA（dsRNA）分子特征。它们的特异性激动剂[CpG ODN（TLR9激动剂）和poly(I:C)（TLR3激动剂）]能有效激活DCs并增强免疫激活相关分子的表达。在本研究中，通过建立小鼠原代树突状细胞模型和荷瘤小鼠模型，并采用转录组测序等技术，我们发现CpG ODN和poly(I:C)联合刺激显著增强了DCs的抗肿瘤功能：在体外，联合刺激的DCs表现出抗肿瘤相关表面标志物的上调、迁移能力的增强以及更有效地激活CD8+ T细胞；在体内，负载肿瘤裂解物抗原并接受该联合方案刺激的DC疫苗显著延缓了荷瘤小鼠胶质瘤的进展。进一步研究表明，这种增强效应的潜在机制可能涉及TLR9激活通过p38 MAPK-ATF3信号轴促进TLR3上调。因此，我们设计了一种序贯刺激方案（先用CpG ODN，后用poly(I:C)），与单纯联合刺激相比，该方案表现出更强的抗胶质瘤效果。本研究为增强DC疫苗的免疫效力提供了新策略，并对促进DC疫苗的临床转化具有潜在意义。