高良姜素3-甲基醚通过靶向HDAC2并随后失活PI3K-AKT信号通路减轻小鼠肥厚型心肌病

病理性心脏肥大与复杂的变化相关，这些变化最终可能导致心力衰竭。高良姜素是一种来源于高良姜植物根茎的天然黄酮类化合物，已显示出对多种心肌病的保护作用。高良姜素在第三个羟基位置发生甲基化，形成高良姜素3-甲基醚（G3-ME），从而增加其亲脂性，促进其进入细胞并发挥调节作用。在本研究中，我们探讨了G3-ME对肥厚型心肌病（HCM）的作用及其潜在机制。使用两个已建立的HCM转基因小鼠模型，即Myh6R404Q和Tnnt2R109Q小鼠，进行体内研究。体外实验中，将H9c2（大鼠心肌细胞系）以及人胚胎干细胞来源的心肌细胞（hESC-CMs）暴露于血管紧张素II（Ang II，1 μM）。我们发现G3-ME（2.5–20 μM）剂量依赖性地抑制Ang II处理的H9c2细胞中病理性心脏肥大标志基因Nppa和Nppb的表达。G3-ME（5 μM）有效减轻了Ang II诱导的H9c2细胞和hESC-CMs的扩张。在两种HCM小鼠模型中，给予G3-ME（20或50 mg·kg−1·d−1，灌胃）4周可显著改善心脏肥大表型。通过RNA测序结合网络药理学，我们确定组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）是G3-ME在H9c2细胞中的直接靶点。我们证明，在体内和体外的心脏肥大过程中，G3-ME抑制了HDAC2的磷酸化和PI3K-AKT信号通路。敲低HDAC2可抑制心脏肥大，而其过表达则通过PI3K-AKT信号通路促进心脏肥大。总之，G3-ME通过靶向HDAC2，导致PI3K-AKT信号通路失活，从而在体内和体外减轻病理性心脏肥大。G3-ME可能成为治疗肥厚型心肌病的一个有前景的选择。