生物碱驱动的雷公藤多苷多靶点协同通过协调抑制PTPN11/EGFR/JAK信号克服卵巢癌顺铂耐药

目的：雷公藤多苷（TWP）是雷公藤（T. wilfordii Hook. f.）的标准化提取物，是中国食品药品监督管理局（现NMPA）批准用于炎症和自身免疫性疾病临床治疗的口服处方药。利用其现有的临床批准，阐明其抗肿瘤机制对于将其适应症扩展至肿瘤学具有很高的转化价值。本研究旨在明确TWP是否能克服卵巢癌顺铂耐药，并通过整合的“预测-验证”策略探索一个可能以其生物碱成分为中心的机制。方法：采用UPLC-QTOF-MS进行化学成分分析。网络药理学预测了推定的靶点，并通过GEO转录组数据集进行验证。通过分子对接和100 ns的MD模拟检查关键的生物碱-靶点相互作用。在顺铂耐药的A2780/DDP细胞中进行的体外实验（CCK-8、Annexin V-FITC/PI、Western blot）确认了表型和机制效应。结果：鉴定出38个成分，包括18个生物碱。通过网络-临床整合确定了5个核心靶点（EGFR、JAK1、JAK2、PTPN11、SRD5A1）。几种生物碱在网络中排名前列，表现出较强的预测结合亲和力（ΔG ≤ −7 kcal/mol），并在分子动力学模拟中形成稳定的复合物。在功能上，TWP降低了细胞活力，诱导了凋亡，使EGFR、JAK1/2和PTPN11去磷酸化，下调SRD5A1，并抑制PI3K-AKT、JAK-STAT和ERK-MAPK信号通路。结论：我们的研究结果表明，TWP中的生物碱可能发挥多靶点协同作用，破坏驱动卵巢癌顺铂耐药的关键生存通路。这些机制见解不仅合理化了其观察到的抗肿瘤活性，也支持其从已批准的抗炎药物向肿瘤治疗药物进行潜在的临床再利用。图形摘要关键词：雷公藤多苷、卵巢癌、顺铂耐药、网络药理学、多靶点治疗、生物碱。