桃红四物汤通过调控ATF4缓解高血压中高盐诱导的血管内皮细胞钙超载和铁死亡

背景：桃红四物汤（THSWD）是一种传统中药方剂，越来越多地用于高血压的临床管理。我们以前的研究表明，THSWD可缓解小鼠高盐诱导的高血压。本研究旨在进一步阐明THSWD治疗高血压的潜在机制。方法：在早期研究中，已使用UPLC-Q/TOF-MS鉴定了THSWD的化学成分。在本研究中，我们进行了体内和体外实验。ATF4+/−小鼠（KO）和C57BL/6小鼠（WT）被喂以高盐饮食，并给予或不给予THSWD治疗。人主动脉内皮细胞（HAECs）在高NaCl条件下培养，并给予或不给予ATF4抑制。测量血压、血管损伤、钙超载和铁死亡，以评估THSWD的保护作用。结果：在体内，高盐饮食导致高血压、血管壁增厚、血管损伤、钙超载和铁死亡，所有这些均可被THSWD和钙通道阻滞剂硝苯地平（NI）显著缓解。THSWD还降低了高盐诱导的ATF4过表达。在体外观察到类似的效果，其中THSWD、铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）、细胞内钙螯合剂BAPTA-AM和NI改善了由高NaCl引起的钙超载和铁死亡。这伴随着CaMK4、CACNA1C、IP3R、RyR2、GPX4、ACSL4和LPCAT3表达的降低。此外，与高盐饮食的ATF4+/−小鼠相比，接受THSWD治疗的ATF4+/−小鼠在血压降低、血管内皮功能改善以及钙超载和铁死亡抑制方面表现出更大的改善。在体外抑制ATF4或siATF4与THSWD共处理也恢复了异常的生物标志物水平（铁、钙、12-HETE、15-HETE、GSH、GSH/GSSG、MDA和LPO），并使钙超载和铁死亡相关标志物正常化。结论：THSWD有效降低血压，并保护高盐诱导的高血压中的血管损伤。其保护作用通过调节ATF4抑制钙超载和铁死亡来实现。