Tcirg1缺陷通过损伤破骨细胞溶酶体酸化和外周积聚延缓骨关节炎进展

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，以关节软骨丢失和异常软骨下骨重塑为特征。'T细胞免疫调节因子1'（Tcirg1），编码V-ATP酶的a3亚基，已被证明通过减少细胞内钙振荡来抑制大破骨细胞的形成。Tcirg1基因序列的突变与骨硬化症相关，通过损伤破骨细胞中的溶酶体转运。本研究旨在评估Tcirg1对OA进展的影响，并探索其治疗潜力。方法：对20例接受全膝关节置换术的OA患者软骨下骨的负重区（WBR）与非负重区（NWBR）进行蛋白质组学比较。然后通过内侧半月板失稳手术在野生型和Tcirg1敲除小鼠中诱导OA；通过组织学和显微CT评估疾病严重程度和软骨下骨结构。体外，将原代骨髓巨噬细胞分化为破骨细胞，以评估Tcirg1在破骨细胞生成中的作用，重点关注细胞融合、骨吸收以及溶酶体酸化和分布。结果与讨论：蛋白质组学分析显示，与NWBR相比，OA患者软骨下骨WBR中TCIRG1显著上调，功能富集分析表明TCIRG1与溶酶体相关生物过程相关。在小鼠OA模型中，Tcirg1表达随破骨细胞活性增加而增加，在术后4周达到峰值，与严重软骨下骨丢失同时发生。敲除小鼠中Tcirg1缺陷延缓了OA进展，表现为软骨损伤减少、软骨下骨量改善和破骨细胞活性降低。体外，Tcirg1表达在破骨细胞分化过程中增加，其敲低通过损伤溶酶体酸化和外周积聚抑制破骨细胞融合和骨吸收。结论：Tcirg1调节溶酶体酸化和外周积聚，从而影响软骨下骨中的破骨细胞活性。鉴于Tcirg1敲低被发现能减缓OA进展，靶向Tcirg1可能作为治疗OA的潜在策略。