生长分化因子11通过PGC-1α/Nrf2激活减轻炎症和凝血从而缓解脓毒症相关急性肾损伤

背景：脓毒症患者常遭受严重的肾功能障碍和损伤，加速进展为终末期肾衰竭，死亡率高，目前缺乏有效的治疗选择。生长分化因子11（GDF11）属于转化生长因子β（TGF-β）超家族，已在多种急慢性炎症性疾病中显示出治疗潜力。然而，其在脓毒症相关急性肾损伤（SAKI）中的作用仍不清楚。目的：本研究旨在探讨GDF11在SAKI中的作用，并确定其调节的信号通路。方法：分析了SAKI小鼠肾脏中GDF11表达的变化。确定了GDF11敲低和重组GDF11（rGDF11）补充对盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的SAKI小鼠的影响。进行了RNA测序、Western blot、实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和试剂盒检测以探讨潜在机制。结果：CLP诱导的SAKI小鼠肾脏中的肾小管上皮细胞和巨噬细胞表现出高水平的GDF11表达。此外，使用腺相关病毒（AAV）对GDF11进行基因沉默加重了CLP诱导的SAKI小鼠的肾功能障碍、增加了肾小管损伤并加剧了肾细胞凋亡。相反，补充rGDF11显著减轻了这些不良影响。进一步研究表明，GDF11主要通过诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表达来刺激核因子E2相关因子2（Nrf2）调控的抗氧化通路，从而减少过度的炎症和凝血。此外，GDF11的这些有益作用在CLP诱导的SAKI小鼠中大部分被AAV介导的PGC-1α敲低和Nrf2缺失所削弱。结论：总之，这些发现表明GDF11是SAKI的潜在治疗方法，并强调了PGC-1α/Nrf2信号在GDF11介导的SAKI肾脏保护中的关键作用。