靶向HDAC3通过恢复PDK4介导的铁稳态抑制白质损伤中的铁死亡和脱髓鞘

目的：白质损伤（WMI）以白质变性和铁沉积为特征，导致神经功能障碍。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）与神经退行性过程有关，但其在WMI相关铁死亡中的作用仍不清楚。方法：对WMI患者的临床评估显示，血清铁、α-突触核蛋白和抗氧化剂水平与MRI证实的白质变性之间存在相关性。在铜宗诱导的脱髓鞘小鼠模型中，通过行为测试、组织学染色和生化分析评估了白质完整性、少突胶质细胞功能障碍、铁积累和脂质过氧化。为了确定HDAC3介导的铁死亡的潜在分子靶点，进行了CUT&Tag测序。该通路的参与通过铁过载测定在体外和通过AAV载体过表达HDAC3在体内进一步验证。结果：在本研究中，脱髓鞘后HDAC3表达升高，并被RGFP966处理抑制。临床患者的脑MRI发现和CPZ处理小鼠的组织学分析显示，白质损伤后铁代谢紊乱，可能是由受影响区域铁沉积和脂质过氧化增加驱动的。HDAC3抑制减轻了少突胶质细胞谱系功能障碍，保持了髓鞘完整性，并减轻了脱髓鞘诱导的认知和运动缺陷。CUT&Tag测序表明，RGFP966的治疗效果是通过HDAC3依赖性调节铁死亡介导的。这些发现的可靠性通过铁死亡相关基因表达的体内验证进一步支持，表明HDAC3-丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）轴在铁死亡相关途径的表观遗传调控中起关键作用。结论：HDAC3通过铁代谢和脂质过氧化驱动WMI中的铁死亡，突出HDAC3-PDK4轴作为治疗靶点。