通过STAT3通路阻断调节Mutp53驱动的CRPC中的免疫抑制性肿瘤微环境并抑制其生长

TP53的突变，特别是p.R248Q变体，通过重塑肿瘤微环境（TME）促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的进展。本研究探讨了p.R248Q（mutp53）对免疫抑制和CRPC进展的影响。我们通过CRISPR/Cas9将Trp53 p.R245Q突变引入RM-1小鼠前列腺癌（PCa）细胞，该突变模拟人类TP53 p.R248Q。将这些细胞植入C57BL/6小鼠以模拟肿瘤进展和免疫相互作用。小鼠接受JAK2和STAT3抑制剂治疗以评估免疫和肿瘤反应。通过组织学、免疫荧光、流式细胞术、酶联免疫吸附测定（ELISA）和生物信息学分析肿瘤行为和免疫反应。研究结果在C4-2人PCa细胞系中得到验证。与野生型p53相比，27%的PCa患者存在TP53突变，并且与总生存期（p < 0.001，HR = 1.97）和无复发生存期（p = 0.02，HR = 1.62）的降低显著相关。p.R248Q突变最为普遍。基因编辑的mutp53细胞表现出增殖和致瘤性增加。筛选和验证证实，mutp53肿瘤中IL6/JAK2/STAT3通路的激活导致免疫微环境改变。流式细胞术和免疫荧光显示免疫抑制特征，促炎细胞因子减少，抗炎因子升高。免疫共沉淀显示mutp53与SHP1竞争STAT3结合，维持其激活。抑制STAT3减少了mutp53驱动的免疫抑制和肿瘤进展。Mutp53通过STAT3通路促进免疫抑制性TME并促进CRPC进展，强调了其作为治疗靶点的潜力。