二甲双胍在能量应激条件下诱导卵巢癌细胞凋亡和铁死亡

随着卵巢癌的进展，葡萄糖利用增加导致肿瘤微环境中葡萄糖匮乏。因此，找到能够在这种能量应激环境下有效杀死癌细胞的药物至关重要。在此，我们提出了一种将营养限制与二甲双胍相结合的抗肿瘤有效治疗策略。本研究在模拟营养缺乏的肿瘤微环境的能量应激条件下，研究了二甲双胍对卵巢癌细胞的影响。我们发现，在葡萄糖剥夺条件下，二甲双胍（10 mM）显著降低细胞活力和增殖。此外，它还增强了凋亡和铁死亡，这通过凋亡蛋白表达的改变以及脂质活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、脂质过氧化（LPO）和Fe2+水平的升高得以证明。转录谱揭示了与铁稳态和氧化磷酸化相关的基因发生显著改变。此外，发现二甲双胍诱导线粒体功能障碍，但不影响线粒体DNA或三羧酸（TCA）循环中酶的表达，导致ATP产生减少和呼吸链复合物活性受损。通过细胞热位移测定（CETSA）和药物亲和响应靶标稳定性（DARTS）测定证实了二甲双胍与线粒体复合物I中NDUFB4亚基的直接相互作用。在体内，二甲双胍与禁食周期的组合显著抑制了免疫缺陷小鼠中SKOV3细胞来源的异种移植肿瘤。总之，我们证明二甲双胍通过靶向线粒体复合物I的NDUFB4亚基，在能量应激条件下增强卵巢癌细胞的凋亡和铁死亡，从而为临床测试奠定基础。尽管本研究仅限于细胞和动物水平，但为二甲双胍在卵巢癌治疗中的治疗潜力提供了有价值的见解。