多杀性巴氏杆菌通过FAK-AKT-FOXO1轴激活凋亡导致肺完整性丧失、菌血症及最终细胞因子风暴

多杀性巴氏杆菌是一种重要的人畜共患呼吸道病原体，能够感染包括人类、农场动物和野生动物在内的多种宿主。然而，多杀性巴氏杆菌如何损害哺乳动物肺完整性并随后诱导系统性感染的确切机制在很大程度上仍未得到探索。在本研究中，基于小鼠和兔模型，我们发现多杀性巴氏杆菌不仅引起肺损伤，还因肺完整性丧失而导致菌血症。此外，我们证明菌血症是多杀性巴氏杆菌发病机制的一个重要方面，如观察到的多器官损伤和系统性炎症所证实，并最终发现这种系统性感染导致细胞因子风暴，该风暴可通过IL-6中和抗体缓解。因此，我们将多杀性巴氏杆菌的发病机制分为两个阶段：肺部感染阶段和系统性感染阶段。基于无偏的RNA-seq数据，我们发现多杀性巴氏杆菌诱导的凋亡导致肺上皮完整性的丧失。这些发现已在TC-1小鼠肺上皮细胞和模型小鼠的肺中得到验证。相反，给予凋亡抑制剂Ac-DEVD-CHO可有效恢复肺上皮完整性，显著减轻肺损伤，抑制菌血症，减弱细胞因子风暴，并降低小鼠模型的死亡率。在分子水平上，我们证明FAK-AKT-FOXO1轴参与多杀性巴氏杆菌诱导的肺上皮细胞凋亡，在细胞和动物中均如此。因此，我们的研究为多杀性巴氏杆菌的发病机制以及这种和其他呼吸道细菌疾病的潜在治疗选择提供了关键信息。