琥珀酸-SUCNR1的致病作用：通过M2巨噬细胞诱导肾纤维化的关键功能

背景：肾纤维化显著促进慢性肾脏病（CKD）肾功能的进行性丧失，其中替代激活的M2巨噬细胞在这一进展中起关键作用。糖尿病和肥胖个体的血清琥珀酸水平持续升高，两者均是CKD的关键致病因素。然而，升高的琥珀酸水平是否能够介导巨噬细胞M2极化并促进肾间质纤维化仍不清楚。方法：给雄性C57/BL6小鼠饮用添加4%琥珀酸的水12周，以评估其对肾间质纤维化的影响。此外，通过使用氯膦酸脂质体耗竭巨噬细胞，在体内证实了巨噬细胞的重要性。进一步，我们使用RAW 264.7和NRK-49F细胞来研究潜在的分子机制。结果：琥珀酸导致肾间质巨噬细胞浸润、促纤维化M2表型激活、促纤维化因子上调以及间质纤维化。氯膦酸脂质体处理显著耗竭巨噬细胞，并阻止了琥珀酸诱导的促纤维化因子增加和纤维化。机制上，琥珀酸通过触发SUCNR1-p-Akt/p-GSK3β/β-catenin信号促进CTGF转录，而SUCNR1 siRNA可抑制该信号。敲低琥珀酸受体（SUCNR1）或预孵育抗CTGF（结缔组织生长因子）抗体可抑制琥珀酸对RAW 264.7和NRK-49F细胞的刺激作用。结论：琥珀酸对肾间质纤维化的因果效应是由促纤维化M2巨噬细胞的激活介导的。琥珀酸-SUCNR1在激活p-Akt/p-GSK3β/β-catenin、CTGF表达以及促进巨噬细胞和成纤维细胞之间的串扰中发挥作用。我们的发现提示，通过促进尿中琥珀酸的排泄和/或使用SUCNR1选择性拮抗剂，是预防代谢性CKD进展的一种有前景的策略。