Musashi-2缺失通过下调MAPK信号级联抑制HSPB1磷酸化触发结直肠癌铁死亡

背景：Musashi-2(MSI2)是一种关键的RNA结合蛋白(RBP)，其异位表达驱动多种癌症的发病机制。越来越多的证据表明，诱导肿瘤细胞铁死亡可以抑制其恶性生物学行为，是一种有前景的治疗方法。然而，尚不清楚MSI2是否调节结直肠癌(CRC)中的细胞死亡，尤其是其在CRC铁死亡中的潜在机制和生物学效应仍不清楚。方法：本研究使用了包括qRT-PCR、免疫荧光、流式细胞术、蛋白质印迹、免疫共沉淀、CCK-8、集落形成实验、体外细胞Transwell迁移和侵袭实验、体内异种移植肿瘤实验、肝和肺CRC转移模型、CAC小鼠模型、透射电子显微镜、免疫组织化学、组织病理学、4D无标记蛋白质组学测序、生物信息学和数据库分析在内的实验方法。结果：在这里，我们研究了MSI2在CRC中上调，并与铁死亡抑制分子正相关。MSI2缺失通过抑制体外和体内的细胞增殖、活力、迁移和侵袭来抑制CRC恶性程度；并且MSI2缺失通过改变细胞内氧化还原状态(ROS水平和脂质过氧化)、erastin诱导的细胞死亡和活力、铁稳态(细胞内总铁和亚铁离子)、还原型谷胱甘肽(GSH)水平和线粒体损伤来触发CRC铁死亡。机制上，通过对SW620稳定细胞系的4D无标记蛋白质组学分析，我们证明MSI2直接与p-ERK相互作用，MSI2敲低下调p-ERK/p38/MAPK轴信号通路，进一步抑制MAPKAPK2和HSPB1磷酸化，导致癌细胞中PCNA和Ki67表达降低，ACSL4表达增加。此外，HSPB1可以在体外和体内挽救MSI2缺陷对CRC铁死亡的表型。结论：本研究表明，MSI2缺失通过失活MAPK信号通路抑制HSPB1磷酸化，导致癌细胞中PCNA和Ki67下调、ACSL4上调，随后诱导氧化还原失衡、铁积累和线粒体收缩，最终触发铁死亡，从而抑制CRC细胞的生长和存活并促进铁死亡。因此，靶向抑制MSI2/MAPK/HSPB1轴以促进铁死亡可能是CRC的潜在治疗策略。