促进肠道抗菌防御和微生物组共生有助于IL-22介导的小鼠酒精性肝炎保护

背景 白介素22（IL-22）的肝脏保护作用已在多种肝损伤模型中被报道，包括酒精相关性肝病（ALD）。然而，IL-22在酒精性肝炎中的肠道作用仍待阐明。 方法 在喂食酒精8周的小鼠中测量肠道IL-22水平。随后给予酒精喂养小鼠IL-22以测试其对减轻酒精性肝炎的保护作用，重点关注肠道保护。对小鼠进行急性IL-22处理，进一步探讨IL-22与抗菌肽（AMP）诱导之间的联系。生成肠上皮细胞特异性信号转导和转录激活因子3（STAT3）敲除小鼠，并用于类器官研究，以探讨其在IL-22介导的AMP表达和肠道屏障完整性中的作用。 结果 酒精喂养8周后，小鼠肠道IL-22水平显著降低。对酒精喂养小鼠给予IL-22治疗可减轻肝损伤，表现为血清转氨酶水平恢复正常、肝脏组织学改善、脂质积累减少和炎症减轻。在肠道中，酒精减少的Reg3γ和α-防御素水平被IL-22治疗逆转。IL-22还改善了酒精喂养小鼠的肠道屏障完整性并减少了内毒素血症。虽然酒精喂养显著减少了阿克曼菌，但IL-22给药在 mice 中显著扩增了这种共生菌。无论是否存在酒精，急性IL-22处理均可快速且强烈地诱导肠道AMP和STAT3激活。通过使用从WT小鼠和肠上皮STAT3缺陷小鼠分离的体外培养肠道类器官，我们进一步证明STAT3是IL-22介导的AMP表达所必需的。此外，IL-22还调节肠上皮分化，如通过STAT3直接调节钠氢交换体3所示。 结论 我们的研究表明，IL-22不仅靶向肝脏，而且在许多方面有益于肠道。IL-22的肠道效应包括调节AMP表达、微生物群和肠道屏障功能，这对于改善酒精诱导的肠道源性细菌病原体易位和肝脏炎症至关重要。