Runx1/3驱动的适应性内质网应激通路有助于神经纤维瘤的发生

1型神经纤维瘤病（NF1）患者易发生丛状神经纤维瘤（PNF）。三条内质网（ER）应激反应通路恢复细胞稳态。未折叠蛋白反应（UPR）传感器在许多癌症中促进肿瘤起始。我们发现所有三条UPR通路在小鼠和人PNF中均被激活，其中蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）表达最高。我们测试了神经纤维瘤细胞是否适应ER应激，从而促进其生长。药理学或遗传学抑制PERK可减少小鼠神经纤维瘤球数量，在细胞移植模型中，施万细胞前体（SCPs）中PERK的遗传抑制减少了肿瘤样病变数量。此外，在PNF小鼠模型中，施万细胞（SCs）和SCPs中删除PERK可减小肿瘤大小、减少数量并提高生存率。机制上，Nf1缺失激活PERK-eIF2α-ATF4信号，并增加ATF4下游靶基因p21从细胞核到细胞质的转位。这种核质转位由exportin-1介导。Runx转录激活核糖体基因表达并增加蛋白质合成，使SCs适应ER应激和肿瘤形成。我们提出靶向蛋白质稳态可能为PNF提供细胞毒性和/或潜在持久的新的治疗策略。