嗜神经性EV71通过结合胞内TLR9引发神经毒性IL12-p40-iNOS信号导致脑炎

脑干脑炎是重症肠道病毒71型（EV71）感染的一种表现，是一种急性过度的炎症反应。其发展机制仍知之甚少。通常，嗜神经病毒通过结合细胞表面或胞内受体触发急性宿主免疫反应。在此，我们显示EV71与胞内受体TLR9的结合引发IL-12p40-iNOS信号，导致小鼠脑炎。我们鉴定出IL-12p40是接受致死剂量EV71的小鼠脑干在感染早期阶段唯一显著诱导的细胞因子。上调的IL-12p40蛋白在胶质细胞中表达，而非神经元细胞。为了更好地理解IL-12p40在重症EV71感染中的作用，我们用抗IL-12p40抗体治疗EV71感染的小鼠，发现死亡率、脑干炎症和胶质增生显著降低，表明急性IL-12p40反应在脑干脑炎的发病机制中起关键作用。机制上，胞内TLR9被发现对IL-12p40反应的激活至关重要。用CpG-ODN拮抗剂阻断TLR9信号可改善EV71诱导的脑炎小鼠的IL-12p40反应、脑干炎症和肢体麻痹。我们进一步发现胶质细胞IL-12p40反应可能通过诱导iNOS产生过量的神经毒性NO来损伤神经元。总体而言，EV71与胞内TLR9的结合通过IL12p40-iNOS信号引发神经毒性胶质反应，导致EV71感染的神经学表现。该通路可能成为治疗脑干脑炎的潜在靶点。