Site-1蛋白酶通过介导LC3转录调控破骨细胞生成

Site-1蛋白酶（S1P）是一种位于高尔基体的蛋白质，可激活独特的膜结合潜伏转录因子，在内质网应激、脂质代谢、炎症反应和溶酶体功能中发挥不可或缺的作用。一名S1P突变患者表现出严重的骨骼发育不良，伴有脊柱后侧凸、面部畸形和鸡胸。然而，S1P是否通过影响破骨细胞生成来调节骨重塑仍不清楚。在此，我们表明S1P确实是破骨细胞生成的正调控因子。与野生型同窝小鼠相比，小鼠中S1P缺失导致明显的骨质硬化。机制上，S1P在破骨细胞生成过程中表达上调，并被确定为miR-9-5p的直接靶标。骨髓单核细胞（BMMs）中S1P缺失抑制了ATF6和SREBP2的成熟，进而阻碍了CHOP/SREBP2复合物诱导的LC3表达和自噬流。一致地，LC3腺病毒转染明显挽救了S1P缺陷BMMs中的破骨细胞生成。然后我们通过免疫共沉淀（Co-IP）和分子对接确定了CHOP和SREBP2之间的相互作用区域。此外，S1P缺失或抑制剂有效挽救了去卵巢（OVX）和LPS诱导的体内骨丢失。总之，我们表明S1P以LC3依赖性方式调节破骨细胞分化，因此是骨质疏松症的潜在治疗靶点。