AP39通过NEDD8/CUL4B的S-硫化修饰调控FUNDC1介导的线粒体动力学，从而减轻HHCY诱导的心肌重构

高同型半胱氨酸血症（HHCY）是公认的心血管疾病危险因素；然而，HHCY诱导心肌重构的分子机制仍不清楚。本研究旨在探讨线粒体功能障碍和心肌细胞衰老在HHCY相关心肌重构中的作用，并探讨线粒体靶向硫化氢（H2S）供体AP39的潜在保护作用。方法：采用回顾性临床分析、动物模型和细胞实验相结合的综合方法。分析了高血压患者中同型半胱氨酸（HCY）水平与左心室肥厚之间的关联。使用HHCY的体内和体外模型评估心脏功能、心肌纤维化、细胞衰老、线粒体动力学及潜在分子机制，有无AP39干预。结果：临床分析表明，HHCY与左心室肥厚显著相关，且升高的HCY水平增加了心室肥厚的风险。在动物模型中，HHCY导致心脏功能受损，表现为左心室缩短分数降低和左心室收缩末期内径增加，伴有心肌纤维化和心肌细胞衰老。AP39治疗显著改善这些病理变化。机制上，AP39来源的H2S促进NEDD8/CUL4B复合物的S-硫化修饰，从而减少FUNDC1的泛素依赖性降解。FUNDC1上调通过减弱其与DRP1的相互作用恢复线粒体动态稳态，最终抑制心肌细胞衰老。讨论：这些发现揭示了一个以前未被认识的机制，即AP39通过NEDD8/CUL4B依赖性S-硫化修饰调节FUNDC1–DRP1轴来维持线粒体稳态。本研究确定了一个新的治疗靶点，并为HHCY相关心肌重构提供了机制见解。