昼夜节律紊乱通过NAD+代谢重编程损害卵泡发育

背景：昼夜节律在人类健康（包括生殖健康）中起着至关重要的作用。昼夜节律紊乱与女性不孕有关。然而，昼夜节律紊乱如何影响卵巢功能仍不清楚。本研究的主要目的是验证长光照暴露对卵泡发育和卵巢功能的影响。方法：在本研究中，我们采用长光照（LP）条件（18小时光照/6小时黑暗）的大鼠模型来模拟人类生活方式中光照暴露增加的情况。使用激素指标、动情周期、卵巢形态、卵泡发育和排卵来验证卵巢功能。为了研究潜在机制，进行了一系列实验，包括RNA测序、代谢组学、ChIP/qPCR、透射电子显微镜、免疫荧光和蛋白质印迹。此外，使用上述方法评估了烟酰胺单核苷酸（NMN）对卵巢功能的影响。结果：LP暴露减少了生长中卵泡和回收卵母细胞的数量。机制上，LP暴露通过抑制SIRT3活性和SOD2去乙酰化导致颗粒细胞氧化应激和线粒体功能障碍。代谢组学分析显示LP暴露降低了NAD+水平，NAD+是决定SIRT3去乙酰化酶活性的辅因子。进一步研究表明，NAMPT（NAD+合成中的限速酶）在卵巢中表现出昼夜节律性表达模式，LP暴露通过核心时钟蛋白BMAL1破坏了NAMPT的卵巢昼夜节律表达。NAD+代谢前体烟酰胺单核苷酸治疗可改善线粒体功能，并增加LP暴露大鼠的窦状卵泡数量（49.56 ± 0.55 vs. 21.83 ± 1.35，p = 0.001）和回收卵母细胞数量（18.40 ± 1.91 vs. 3.80 ± 1.16，p < 0.001）。解释：我们的研究表明，LP暴露导致的昼夜节律紊乱通过损害NAD+代谢影响卵泡发育和排卵，并提示靶向NAD+通路可能作为卵巢疾病的潜在治疗策略。