激活芳香烃受体通过抑制炎症减轻胆汁淤积性肝损伤

胆汁淤积性肝损伤（CLI）是一种由胆汁流动受损引起的严重肝脏疾病，目前有效的治疗选择仍然有限。尽管芳香烃受体（AHR）已被认为可保护免受CLI，但其在胆汁淤积期间失调的机制和功能作用仍未完全理解。在此，我们利用多组学方法研究了AHR在胆汁淤积性肝损伤中的作用以及导致AHR激活受损的机制。使用由0.1% 3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁（DDC）饮食或胆管结扎（BDL）诱导的CLI小鼠模型，我们发现胆汁淤积期间色氨酸代谢和AHR信号显著紊乱。使用色氨酸衍生的激动剂(1′H-吲哚-3′-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯（ITE）药理学激活AHR，以及AAV介导的AHR过表达，显著减轻了肝损伤，表现为体重减轻减少、卟啉沉积减少以及巨噬细胞和中性粒细胞浸润减少。转录组分析显示，ITE治疗抑制了趋化因子和炎症基因的表达。机制上，激活的AHR与CCL2启动子结合并抑制其转录，这与炎症细胞募集减少相关。整合代谢组学和16S rDNA测序分析进一步表明，胆汁淤积与色氨酸代谢肠道菌群的改变和内源性AHR配体可用性降低相关，这与AHR激活受损和肝损伤加重相关。总之，这些发现表明，通过色氨酸衍生物或AAV介导的AHR过表达恢复AHR活性可减轻炎症并改善胆汁淤积性肝损伤，凸显了AHR信号作为与色氨酸代谢紊乱相关的胆汁淤积症的潜在治疗靶点。