靶向分选连接蛋白3通过双重调节Wnt/β-catenin信号传导治疗肺纤维化

肺纤维化（PF）是一种慢性进行性肺部疾病，以Wnt/β-catenin信号的过度激活和有限的治疗效果为特征。本研究鉴定分选连接蛋白3（SNX3），一种retromer相关蛋白，作为通过协调分子机制双重调节PF发病的关键因子。SNX3在PF患者肺和博来霉素诱导的鼠纤维化模型中显著上调，主要在肺泡2型（AT2）上皮细胞中定位，并与β-catenin过度激活及纤维化进展相关。AT2细胞中SNX3的基因敲除减弱了Wnt/β-catenin信号、胶原沉积和肺功能障碍，而SNX3过表达加剧了这些表型。机制研究进一步阐明了两种不同的SNX3驱动的调控通路。SNX3从溶酶体降解中挽救Wls以维持Wnt配体分泌和经典通路激活。除Wls外，酪蛋白激酶1α（CK-1α）被鉴定为SNX3的新货物蛋白，通过Rab5a依赖性内体循环介导其质膜招募，绕过β-catenin破坏复合物，最终抑制β-catenin的蛋白酶体降解。这种双重调节机制将SNX3定位为PF中Wnt依赖性和非依赖性β-catenin信号的协调者。此外，我们筛选了靶向SNX3的抑制剂，并鉴定了一种新型小分子LC4，其有效改善了肺功能障碍并逆转了肺纤维化。四面体框架核酸（TDNs），以其优异的生物相容性和药物递送能力而闻名，被用于开发多功能纳米药物递送系统（TDN-LC4）以增强PF的治疗。通过优化这种负载方法，我们提高了LC4的递送效率，增强了其治疗潜力，并最大限度地减少了脱靶效应。我们的发现揭示了SNX3作为Wnt依赖性和非依赖性β-catenin激活的双重协调者，并提出TDN-LC4作为破坏PF发病中致病信号冗余的潜在治疗策略。