上调的GBP2通过损害NIX依赖性线粒体自噬加剧帕金森病发病机制

帕金森病（PD）以多巴胺能神经元丢失为特征，由于机制尚不完全清楚，仍然缺乏疾病修饰疗法。鸟苷酸结合蛋白（GBPs）是众所周知的免疫调节因子，但它们在PD中的作用 largely未知。在这项研究中，我们确定GBP2是PD发病机制的关键驱动因素，通过损害线粒体自噬。我们发现GBP2在PD患者的黑质中显著上调，在MPTP诱导的和A53T转基因小鼠模型中，以及在MPP+处理或A53T α-突触核蛋白过表达的SH-SY5Y细胞中也显著上调。在体内和体外，基因敲低GBP2均能显著缓解MPTP/MPP+诱导的运动缺陷、多巴胺能神经元丢失和凋亡。机制上，PD相关应激促进GBP2的香叶基香叶基化，驱动其线粒体积累。在线粒体上，GBP2通过其大GTPase结构域直接结合线粒体自噬受体NIX，并靶向其进行泛素-蛋白酶体降解，从而抑制NIX介导的线粒体自噬。因此，GBP2敲低增强线粒体自噬，改善线粒体稳态，并保护神经元免受凋亡。GBP2敲低的神经保护作用被药理学抑制线粒体自噬或基因敲低NIX所消除，表明存在线性通路。重要的是，用GGTI298治疗性靶向香叶基香叶基化显著减弱了MPTP诱导的神经毒性。我们的研究揭示了PD发病机制中一个新的、可药用的轴，其中GBP2破坏线粒体质量控制。用GGTI298靶向GBP2香叶基香叶基化呈现一种有前景的治疗策略。