CD146+ 周细胞样肺癌脑转移干细胞通过双重调控 VEGF/VEGFR 轴促进肿瘤血管生成

理由：抗血管生成治疗对于非小细胞肺癌（NSCLC）来源的脑转移（BrM）的治疗不可或缺。靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是抗血管生成最有效的策略。然而，贝伐珠单抗（Bev）对 NSCLC BrM 的治疗效果有限。已发现癌症干细胞（CSCs）的可塑性通过“模拟”行为驱动治疗耐药。方法：通过免疫染色在临床组织和类器官中验证 CD146+ BrM-CSCs。使用离体多器官微流控仿生芯片和动物模型检测 CD146+ BrM-CSCs 诱导血管生成的能力。通过 RNA 测序、分子动力学模拟以及进一步的细胞和临床验证研究 CD146 对 VEGF 和 VEGFR的影响。通过蛋白质组学、荧光素酶报告基因实验和免疫共沉淀探索脑微环境中 CD146 上调的机制。在动物研究中评估靶向 CD146 药物对 BrM 的抗血管疗效。结果：BrM-CSCs 通过获得高表达 CD146 模拟周细胞，促进肿瘤血管生成。CD146 通过上调肿瘤 VEGFA 转录，以及作为共受体稳定和敏化内皮细胞上的 VEGFR2，对 VEGF/VEGFR2 轴发挥双重促进作用。反应性星形胶质细胞分泌生长停滞特异性蛋白 6（GAS6）通过激活 AXL 导致 CD146 上调。靶向 CD146（imaprelimab）或 AXL（bemcentinib）在体内对 BrM 的抗血管生成效果优于 Bev。这些发现为 BrM 提供了新型抗血管策略。结论：CD146+ BrM-CSCs 通过双重增强 VEGF/VEGFR 促进肺癌脑转移的高血管化，提示靶向 CD146 是 BrM 的新型抗血管策略。