抑制星形胶质细胞BMP信号减轻帕金森病实验模型中的神经炎症

帕金森病（PD）的临床特征为运动功能障碍，其病理主要涉及多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管已有大量研究，其确切病因机制仍不清楚。近期的研究发现星形胶质细胞在PD的发生和进展中起重要作用。然而，由于细胞的异质性和疾病进展的复杂性，完全阐明其功能仍具挑战。在此，我们成功使用单核RNA测序表征了星形胶质细胞表达的多种基因，并分析了PD小鼠模型中生物学过程的变化。拟时分析（Monocle2）表明，随着PD进展，星形胶质细胞的状态从免疫激活状态转变为神经毒性亚型，这与炎症相关基因（包括Nlrp3和IL-1β）的显著上调相关。此外，CellChat分析表明BMP信号在PD中表现出显著特异性，其中Bmp6为主要配体，星形胶质细胞是关键介导者和应答者。因此，我们证明了星形胶质细胞中BMP信号的激活加剧了多巴胺能神经元死亡。相反，在PD小鼠模型中抑制星形胶质细胞中的BMP信号显著改善了运动功能障碍并减少了多巴胺能神经元的丢失。机制上，我们发现BMP信号通路的激活促进了Nlrp3、IL-1β和TNF-α的释放，提示神经炎症增加加剧了多巴胺能神经元死亡。总之，这些发现强调了星形胶质细胞在PD发病机制中的关键作用，并揭示了一种新的细胞机制，为PD干预提供了潜在的治疗靶点。