过量孕酮通过犬尿氨酸-芳香烃受体通路损害小鼠蜕膜化

孕酮（P4）对于妊娠的建立和维持至关重要。临床上，P4被广泛用于调节月经周期、维持妊娠和治疗黄体功能不全。然而，P4的给药方案，特别是关于途径、剂量和时间，仍然缺乏明确界定。尽管过量的P4会损害小鼠的胚胎着床和蜕膜化，但其潜在机制仍不清楚。我们的数据显示，第8天妊娠小鼠的蜕膜化和第8天假孕小鼠的人工蜕膜化受到4 mg或8 mg/只P4的损害。体外蜕膜化的标志物Prl8a2和Prl3c1的mRNA水平被10或20 μM P4显著下调。去卵巢小鼠接受过量P4处理后，子宫中吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的荧光信号和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）的蛋白水平升高。用过量P4处理子宫基质细胞也显著上调IDO1和TDO的蛋白水平，以及犬尿氨酸（Kyn）的分泌。Epacadostat（IDO1拮抗剂）或RU486（孕酮受体拮抗剂）有效阻断P4诱导的Kyn升高。Kyn显著抑制Prl8a2和Prl3c1的mRNA水平以及BMP2的蛋白水平。高剂量的P4激活芳香烃受体（AhR）及其下游靶标CYP1A1和CYP1B1。在体外蜕膜化条件下，Prl8a2和Prl3c1的mRNA水平被2-OH-E2和4-OH-E2（CYP1A1和CYP1B1的催化产物）抑制。CH-223191，一种特异性AhR拮抗剂，有效抵消Kyn对Cyp1a1、Cyp1b1和Prl8a2表达的影响。此外，过量P4处理后，体内和体外基质细胞的核仁大小均增加。我们的发现表明，过量P4通过Kyn-AhR途径损害小鼠蜕膜化。