NFS1与FXN共同保护弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞免于铁死亡和DNA损伤

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤。NFS1半胱氨酸脱硫酶作为铁硫簇（ISC）生物合成中的限速酶，已被报道与肿瘤进展相关。然而，NFS1在DLBCL中的作用仍不清楚。在此，我们展示了NFS1在DLBCL肿瘤组织中的上调。敲低NFS1降低了DLBCL细胞的活力并增强了LDH水平。动物实验进一步表明，下调NFS1在体内抑制肿瘤生长。NFS1敲低增加了细胞内的脂质活性氧（ROS）水平，且这种促进作用可被铁死亡抑制剂逆转，但不受其他类型细胞死亡抑制剂的影响。该结果表明NFS1缺失所损害的细胞活力与铁死亡相关。沉默NFS1加剧了铁死亡诱导剂引起的细胞活力抑制、乳酸脱氢酶（LDH）和脂质ROS水平的升高，而添加铁死亡抑制剂则减弱了这些趋势。此外，NFS1催化残基突变不影响其蛋白表达，但降低了细胞活力，而NFS1上调则促进了细胞活力，表明NFS1在DLBCL细胞中的保护作用与其催化活性有关。进一步结果显示，frataxin（FXN）作为NFS1的上游激活因子，在NFS1上调的细胞中降低了细胞活力。与NFS1一致，FXN沉默加剧了erastin诱导的细胞活力抑制和LDH水平升高。沉默NFS1或FXN抑制了铁离子储存相关蛋白的水平，但促进了转运相关蛋白的水平。此外，沉默NFS1或FXN对DNA聚合酶的蛋白表达有抑制作用，但对DNA损伤标记物的磷酸化有促进趋势。总之，我们证明了ISC相关蛋白NFS1和FXN保护DLBCL细胞免于铁死亡和DNA损伤，从而在DLBCL进展中发挥重要作用。