丁酸盐通过激活cAMP/PKA/CREB信号通路增强肠道菌群失调以抑制子宫内膜癌的进展

背景：肠道菌群可能影响肠外肿瘤的进展和预后。子宫内膜癌（EC）、肠道菌群和短链脂肪酸（SCFAs）之间的关系和机制仍不明确。本研究旨在确定肠道菌群和SCFAs的改变是否与EC相关。方法：我们分别使用16S核糖体RNA和液相色谱-质谱法评估了健康志愿者和EC患者的肠道菌群组成和SCFAs浓度。随后，我们通过细胞实验和全面的RNA测序研究了肠道菌群和SCFAs对细胞表型的影响及相关机制。结果：与健康志愿者相比，EC患者的肠道菌群表现出显著差异。在门水平上，EC患者中变形菌门的丰度升高，而厚壁菌门和拟杆菌门的丰度降低。此外，EC患者粪便中乙酸和丁酸的浓度显著低于健康个体。EC患者的粪便上清液促进了EC细胞的增殖、侵袭和迁移，并抑制了细胞凋亡。然而，添加丁酸钠（NaB）和乙酸钠后，这些效应被逆转。在进一步研究SCFAs参与调节EC的机制时，RNA-seq分析显示，与EC相比，EC上清液加NaB中cAMP/PKA/CREB信号通路富集。与未处理的小鼠相比，用EC患者粪便处理的小鼠肿瘤生长速度加快。然而，NaB灌胃逆转了这些效应。在EC粪便中添加NaB增加了EC小鼠结肠中Occludin和Claudin 1蛋白的表达，重塑了小鼠结肠的结构，降低了白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α的水平，增加了IL-10的水平，并在EC进展中发挥了保护作用。结论：EC患者的粪便显示出肠道菌群失调。此外，粪菌移植可促进肿瘤生长并破坏小鼠结肠的正常结构；然而，丁酸盐减轻了这些效应，突显了其作为一种可行的治疗选择。