hUC-MSCs及其衍生的外泌体通过调节雌激素信号通路减轻DEX诱导的肌肉萎缩

背景：肌少症是一种多因素综合征，以骨骼肌质量和力量进行性丧失以及身体功能受损为特征，主要与衰老相关，但也可由慢性炎症、活动受限和内分泌失调驱动。它导致衰弱、跌倒和独立性丧失的风险增加，对老龄化人口构成重大公共卫生挑战。尽管人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）及其衍生的外泌体（MSC-Exos）在再生医学中展现出显著潜力，但其治疗肌少症的安全性和有效性仍不清楚。为解决这一问题，我们进行了一项临床前研究，以系统评估其治疗潜力和安全性。方法：雄性C57BL/6 J小鼠接受地塞米松（20 mg/kg，腹腔注射）诱导肌肉萎缩。随后，双侧肌肉注射hUC-MSCs（1×10⁶ cells/kg）、外泌体（100 μg），或腹腔注射SNG162（40 mg/kg），持续两周。取腓肠肌进行组织学分析、TUNEL染色、Western blotting、RNA测序和qPCR。分化的C2C12肌管用10 μM地塞米松处理，并与hUC-MSCs或外泌体共培养24小时。收集样本进行qPCR、Western blot分析和流式细胞术。EdU标记用于评估细胞增殖，MyHC和MDC免疫荧光染色用于评估肌管形态和自噬水平。ELISA用于定量炎症细胞因子和雌激素水平。结果：hUC-MSCs、MSC-Exos和SNG162改善了小鼠的握力和耐力，增加了腓肠肌重量与体重之比而不对总体重产生不利影响，并增强了肌纤维横截面积（CSA）。同时，它们上调了MyHC、Beclin-1、Bcl-2/Bax、ERα46、ERα36、ERβ和雌二醇的表达，同时降低了关键的萎缩和炎症标志物，包括FOXO3、MAFbX、MURF1、TNF-α、IL-6、IL-1β、P62和Caspase-3，在体外和体内模型中均如此。此外，hUC-MSCs和MSC-Exos减弱了DEX诱导的腓肠肌和C2C12肌管的凋亡。值得注意的是，MSC-Exos在促进C2C12肌管增殖和分化方面优于hUC-MSCs。机制上，RNA测序和Western blot分析确定PI3K/AKT/mTOR和ERK1/2信号通路是这些效应的关键介质。结论：本研究强调了hUC-MSCs及其衍生的外泌体作为治疗肌少症的新型、安全、有效策略的潜力，为临床应用提供了有前景的途径。