帕金森病实验模型中少突胶质细胞特异性STAT5B过表达改善髓鞘损伤

背景：帕金森病（PD）涉及进行性多巴胺能神经元变性和运动缺陷。少突胶质细胞功能障碍通过髓鞘形成受损导致PD发病。方法：对PD小鼠进行单核RNA测序（snRNA-seq）揭示少突胶质细胞分化受损和STAT5B下调。通过Monocle2进行的拟时间轨迹分析显示PD少突胶质细胞成熟受损，与髓鞘相关基因表达减少（Sox10、Plp1、Mbp、Mog、Mag、Mobp）相关。DoRothEA预测的调节子活性将STAT5B确定为关键转录调节因子。结果：少突胶质细胞特异性STAT5B激活改善了髓鞘完整性，通过Luxol固蓝染色和透射电子显微镜验证；减轻了多巴胺能神经元丢失；并改善了运动功能。机制上，STAT5B结合MBP启动子驱动转录，这一发现通过荧光素酶测定证实，而DNMT3A介导的STAT5B启动子高甲基化表观遗传沉默其表达，通过MethylTarget测序和甲基化特异性PCR验证。结论：DNMT3A通过影响其甲基化抑制STAT5B表达，从而减少MBP转录，导致少突胶质细胞髓鞘损伤，最终导致MPTP诱导小鼠模型中多巴胺神经元损伤和运动功能障碍。这种DNMT3A-STAT5B-MBP轴是PD相关髓鞘损伤的基础，将表观遗传失调与少突胶质细胞功能障碍及随后的PD发病联系起来。