嘌呤能受体P2rx7介导的ATP感知通过指导MSCs的线粒体适应性来防止骨骼老化。

背景：骨骼老化表现为骨质疏松和骨形成受损，与间充质干细胞（MSCs）的代谢改变密切相关。然而，这种关系的精确机制仍不清楚。目的：确定P2rx7在骨骼老化和MSCs成骨分化过程中如何调节线粒体动力学。方法：我们建立了P2rx7-/-小鼠，以验证P2rx7在骨代谢和衰老中的作用。通过micro-CT和组织学分析评估骨表型。通过茜素红染色和碱性磷酸酶染色分析MSCs的分化。通过Seahorse测定、ATP含量和膜电位评估线粒体功能。通过透射电子显微镜和共聚焦显微镜分析线粒体形态。结果：在衰老的骨组织中，观察到P2rx7表达降低，同时伴有异常的线粒体动力学。为了确认P2rx7在骨代谢和衰老中的作用，我们通过使用P2rx7-/-小鼠删除了P2rx7，这些小鼠表现出过早和加剧的骨骼老化。机制上，P2rx7的缺失减弱了ERK通路对刺激的敏感性，这反过来减弱了线粒体融合，并通过Mitofusion 1导致线粒体网络连接稀疏。一致地，P2rx7缺陷损害了MSCs的线粒体适应性和骨形成。通过Benzoylbenzoyl-ATP激活MSCs中的P2rx7增强了ERK信号传导的敏感性，从而增强线粒体融合并促进MSCs的成骨分化和骨再生。此外，通过Dichloroacetate恢复MSCs中的线粒体适应性可以挽救在P2rx7-/-小鼠中观察到的受损的骨再生和骨骼老化。结论：总之，我们的结果强调了P2rx7在调节与ERK通路协调的线粒体动力学中的作用，从而突出P2rx7作为恢复组织衰老的有希望的靶点。