脱氢二异丁香酚靶向PLK1-p53轴抑制乳腺癌细胞周期

背景：全球每年约有230万乳腺癌新发病例。乳腺癌已成为全球第一大常见癌症和女性死亡的主要原因。同时，晚期乳腺癌患者的化疗耐药仍是一个严峻挑战。草果（Alpinia Katsumadai Hayata, AKH）作为一种传统中草药，具有广泛的药理活性。相关研究发现AKH中的许多化合物具有抗乳腺癌活性。然而，AKH中抑制乳腺癌的主要活性成分及其作用机制仍值得探索。方法：在本研究中，基于LC-MS结合药物相似性和疾病富集分析，筛选出脱氢二异丁香酚（DHIE）作为AKH抗乳腺癌的主要活性成分。采用WGCNA、网络药理学、分子对接、转录组测序分析、免疫浸润分析和单细胞测序探讨DHIE对乳腺癌的作用机制。采用CCK-8、流式细胞术和Western blot在体外验证结果。通过构建皮下荷瘤小鼠模型，在体内验证药物疗效。结果：研究表明，DHIE和乳腺癌富集的核心基因靶点主要作用于乳腺癌组织中的上皮细胞，并通过影响PLK1-p53信号轴将乳腺癌细胞周期阻滞在G0/G1期，显著抑制乳腺癌生长。进一步分析表明，尽管DHIE对不同类型的乳腺癌细胞中p53的不同亚型具有相反的调控作用，但最终均导致细胞周期阻滞。此外，体内研究表明，DHIE可减少肿瘤负荷，显著降低肿瘤增殖相关标志物Ki-67的浸润水平，并抑制小鼠模型中PLK1的表达，与DOX联用时进一步增强。讨论：总之，我们的研究表明，AKH中的DHIE可能通过调节PLK1-p53信号轴，最终诱导细胞周期阻滞并抑制乳腺癌生长，这可能为乳腺癌提供新的治疗策略。然而，DHIE在不同乳腺癌亚型中调节p53的具体机制，以及与其他药物相比化疗联合的优势仍值得探索。