锰暴露通过Serpina3n-TFEB-v/p-ATPase信号介导的溶酶体功能障碍诱导帕金森样症状

锰（Mn）是一种神经毒素，过量暴露在病因学上与神经退行性疾病的发生有关。人们普遍认为，过度暴露于锰会导致锰中毒，其临床症状类似于帕金森病（PD），被称为帕金森综合征。据报道，星形胶质细胞能够清除和降解脑中的细胞外α-突触核蛋白（α-Syn）。然而，锰诱导的与PD相关的神经毒性机制仍不清楚。Serpina3n在星形胶质细胞中高表达，并已涉及多种神经病理学。Serpina3n在锰神经毒性和PD发病机制中的作用仍未知。在这里，我们用野生型和Serpina3n敲除（KO）C57BL/6J小鼠，腹腔注射32.5 mg/kg MnCl2，每天一次，持续6周，以阐明Serpina3n在锰引起的与帕金森病发病机制相关的神经毒性中的作用。我们进行了行为学测试（旷场、悬挂和爬杆测试）来观察锰诱导的运动变化，免疫组化检测锰诱导的中脑变化，以及Western blot检测锰诱导的蛋白表达变化。结果发现，Serpina3n敲除通过减轻中脑多巴胺能神经元损伤和改善运动缺陷，显著减轻了小鼠的锰神经毒性。此外，通过对锰处理的C8-D1A细胞进行免疫荧光共定位分析、Western blot和实时定量PCR，我们发现Serpina3n敲除通过抑制锰诱导的溶酶体功能障碍，显著改善了星形胶质细胞对α-Syn的清除。转录因子EB（TFEB）-v/p-ATPase信号的减少是溶酶体酸性环境受损的原因。这些新发现强调了Serpina3n作为锰神经毒性中与帕金森病相关的有害因素，揭示了Serpina3n在调节溶酶体功能中的新作用，并为拮抗锰神经毒性和治疗人类帕金森病提供了潜在靶点。